Khái niệm và ứng dụng dược động học/dược lực học (pk/pd)
Một số khái niệm liên quan đến pk/pd kháng sinh
Các chỉ số liên kết dược động học và dược lực học, được biểu thị bằng pk/pd, được sử dụng để cải thiện hiệu quả và độ an toàn của thuốc kháng sinh. Đối với kháng sinh, các nghiên cứu trước đây thường tập trung vào tính chất dược lực học, tức là khả năng ức chế hoặc diệt khuẩn in vitro để từ đó xác định giá trị mic/mbc, nồng độ thấp nhất có tác dụng ức chế hoặc diệt khuẩn, làm cơ sở lựa chọn liều dùng. Giá trị mic/mbc là một chỉ số rất quan trọng đánh giá hoạt tính kháng khuẩn của kháng sinh, tuy nhiên các giá trị này chỉ từ các nghiên cứu in vitro và không đủ để dự đoán đầy đủ hoạt tính của kháng sinh trong thực hành lâm sàng. Hiệu quả lâm sàng của thuốc kháng khuẩn phần lớn phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong cơ thể bệnh nhân, tức là đặc tính dược động học của thuốc kháng sinh. Các chỉ số pk/pd của kháng sinh dựa trên nồng độ thuốc trong huyết tương (đầu vào dược động học) và nồng độ ức chế tối thiểu (đầu vào dược lực học), khắc phục các hạn chế trên bằng cách phản ánh chính xác hơn hiệu quả của thuốc in vivo .
Các thông số xác định hoạt tính kháng khuẩn trong ống nghiệm
micrô và mbc
mic (nồng độ ức chế tối thiểu) là nồng độ thấp nhất của kháng sinh có tác dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn ở mức có thể quan sát được; mbc (nồng độ diệt khuẩn tối thiểu) là nồng độ thấp nhất cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn. Đây là những thông số chủ yếu được sử dụng để xác định hoạt tính kháng khuẩn in vitro đối với các chủng vi khuẩn. Khi tỷ lệ mbc/mic > 4 thì kháng sinh có tính kìm khuẩn, còn khi tỷ lệ này bằng 1 thì kháng sinh có tính diệt khuẩn. Kháng sinh kìm khuẩn thường được sử dụng trong các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và vừa với điều kiện người bệnh có đủ sức đề kháng. Nhóm kháng sinh diệt khuẩn là: macrolide, tetracycline, phenol, lincosamid. Kháng sinh diệt khuẩn được sử dụng để điều trị nhiễm trùng nghiêm trọng ở bệnh nhân suy nhược, suy giảm miễn dịch. Nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn bao gồm: β-lactam, aminoglycoside, fluoroquinolones, 5-nitroimidazoles và cotrimoxazole.
MIC và MBC được xác định in vitro (trong ống nghiệm) nên điều kiện tác động đến vi khuẩn rất khác so với nhiễm trùng lâm sàng, ví dụ:
Điều kiện nuôi cấy vi khuẩn in vitro thường là hiếu khí, với nồng độ protein thấp trong môi trường lỏng, pH 7,2, trong khi điều kiện tại các điểm lây nhiễm in vivo chủ yếu là kỵ khí. Ở thể khí, ph có tính axit và ở đây thuốc có thể liên kết với các protein của mô.
Thời gian xác định mic và mbc là cố định kể từ khi ủ (thường là 18-24 giờ) và nồng độ kháng sinh cũng không đổi trong suốt quá trình nuôi cấy, trong khi nồng độ này thay đổi liên tục trong cơ thể sống.
Nồng độ vi khuẩn được đưa vào nuôi cấy thường cố định ở mức 105 cfu/ml, thường khác với mật độ vi khuẩn trong mô bị nhiễm bệnh (thường là từ 108-1010 cfu/g mô hoặc mủ) và môi trường nuôi cấy. Nuôi cấy in vitro cũng tạo ra sự tăng trưởng theo cấp số nhân của vi khuẩn, khác với các điều kiện nhiễm trùng lâm sàng, chủ yếu là không tăng sinh và thường liên quan đến tác dụng sau kháng sinh (pae). ) có nghĩa là ngay cả khi không dùng kháng sinh tại vị trí nhiễm trùng.
Do đó, chỉ riêng MIC và MBC được xác định trong ống nghiệm không thể dự đoán đầy đủ hoạt tính của kháng sinh trong môi trường lâm sàng, nơi mà hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc vào nồng độ thuốc theo thời gian.
Hiệu ứng hậu kháng sinh-pae (hiệu ứng hậu kháng sinh)
Tác dụng sau kháng sinh là một thông số dược lực học của kháng sinh. Đơn vị pae là đơn vị thời gian (giờ hoặc phút). PAE có thể được xác định trong các mô hình in vitro hoặc in vivo. PAE in vitro là thuật ngữ mô tả sự ức chế sự sinh sôi nảy nở của vi khuẩn sau khi tiếp xúc với kháng sinh trong thời gian ngắn. Pae in vitro phản ánh thời gian cần thiết để số lượng vi khuẩn phục hồi sau khi tiếp xúc với kháng sinh và đã được chứng minh bằng các nghiên cứu in vitro sử dụng các mô hình động học tăng trưởng của vi khuẩn sau khi diệt trừ. Cơ chế tác dụng của pae có thể là: (1) vi khuẩn bị kháng sinh tác động, chỉ cấu trúc tế bào bị tổn thương, có thể phục hồi mà không bị tổn thương; (2) kháng sinh được giữ lại ở vị trí gắn kết hoặc trong không gian tế bào chất; trước đây nó đã lấy thời gian tổng hợp enzym mới.
Nhược điểm của đánh giá PAE in vitro là giá trị được xác định khi không có cơ chế bảo vệ của vật chủ, do đó, có các phương pháp xác định PAE in vivo trên mô hình động vật bị nhiễm bệnh. Trong một mô hình in vivo, pae phản ánh sự khác biệt về thời điểm gia tăng gánh nặng vi khuẩn gấp 10 lần ở nhóm thử nghiệm (động vật được điều trị) so với thời gian tương ứng ở nhóm đối chứng, từ nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc mô bị nhiễm đến sự suy giảm đến Micrô.
Trong hầu hết các trường hợp, thời gian tồn tại của pae in vivo dài hơn pae in vitro do ảnh hưởng của nồng độ subicron hoặc sự tham gia của bạch cầu nên thời gian tồn tại của pae phụ thuộc vào đặc điểm của kháng sinh và vi khuẩn. Một số kháng sinh có thể làm tăng khả năng thực bào của đại thực bào trong vật chủ, làm cho vi khuẩn dễ bị tiêu diệt hơn (macrolides, penems, fluoroquinolones) cũng có thể làm tăng pae. Đặc tính này còn được gọi là xanh xao (tăng bạch cầu sau khi dùng kháng sinh). Do đó, pae in vitro thường ngắn hơn pae in vivo. Hầu như tất cả các loại kháng sinh đều có PAE, nhưng PAE được coi là không đáng kể nếu chúng tồn tại trong thời gian không đáng kể trong điều kiện in vitro và không có ưu thế liên kết mạnh với protein huyết tương hoặc không có pallium. Theo đặc tính dược lực học này, thuốc kháng sinh được chia thành hai loại:
Loại không có pae hoặc pae rất ngắn:
Đại diện điển hình của nhóm này là kháng sinh beta-lactam. Sự vắng mặt của PAE đối với betalactam được cho là do cơ chế tác dụng diệt khuẩn liên quan đến sự biến dạng và vỡ thành tế bào vi khuẩn, chỉ xảy ra khi vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh.
Pae trung bình hoặc mở rộng:
Các loại pae dài điển hình bao gồm kháng sinh aminoglycoside, rifampicin, fluoroquinolones, glycopeptide, tetracycline và imidazole. Một số kháng sinh khác cũng có tính chất này là macrolide, carbapenem, lincosamid nhưng ngắn hơn. Lý do tại sao aminoglycoside phát triển pae là vì chúng ức chế quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn trong một thời gian dài, điều này có thể ngăn vi khuẩn tái phát triển trong một thời gian dài sau khi chúng không còn tiếp xúc với kháng sinh. Với một số kháng sinh khác, pae thu được do xanh xao hoặc do khả năng liên kết mạnh với protein trong mô hoặc do sự phân bố mạnh của tế bào vi khuẩn.
Đặc tính diệt khuẩn của thuốc kháng sinh
Một thuộc tính liên quan đến nồng độ thuốc trong máu, theo đó thuốc kháng sinh có hai phương thức tác dụng chính:
Hoạt động diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ:
Đối với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ kháng sinh trong máu. Aminoglycoside, fluoroquinolones, daptomycin, ketolides, metronidazole và amphotericin b đều có tác dụng diệt khuẩn như vậy.
Hoạt động diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian:
Đối với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong máu. Khi nồng độ lớn hơn mic khoảng 4 lần thì khả năng diệt khuẩn đạt mức bão hòa, khi tăng nồng độ hơn nữa thì tốc độ diệt khuẩn và mức độ diệt khuẩn tăng không đáng kể. β-lactam, macrolide, clindamycin, glycopeptide, tetracycline và linezolid đều có chế độ diệt khuẩn.
Bảng i.6. Phân loại thuốc kháng sinh liên quan đến đặc tính dược lực học
Không pae hoặc pae ngắn
Có sẵn trong thời gian trung bình hoặc dài hạn
Penicilin
Cephalosporin
Monolactam (Aztreonam)
Aminoglycoside
Imidazol
Fluoroquinolone
Glycopeptit
Macrolide
Tetracycline
Carbapenem
Lincosamid
Các loại khử trùng khác nhau được giải thích trong Hình i.1.
Hình ảnh i.1. Mật độ vi khuẩn (cfu) theo thời gian ở các mức micrô khác nhau (thử nghiệm với tobramycin, ciprofloxacin và ticarcillin trên chủng p. aeruginosa atcc27853, nồng độ dao động từ 1/4 micrô đến 64 micrô)
Bullet i.1 thể hiện tỷ lệ diệt khuẩn của ba loại kháng sinh tobramycin, ciprofloxacin và ticarcillin theo thời gian, thể hiện tỷ lệ diệt khuẩn của ba nhóm kháng sinh đối với chủng Pseudomonas aeruginosa atcc 27853 với nồng độ tăng theo mức tăng. Từ hình có thể thấy khi nồng độ tobramycin và ciprofloxacin tăng lên, tốc độ và mức độ hoạt động diệt khuẩn tăng nhanh, cho thấy đường cong diệt khuẩn giảm mạnh theo thời gian nên được gọi là kháng sinh nồng độ cao. Hoạt tính diệt khuẩn. Chế độ khử trùng phụ thuộc vào nồng độ. Đối với ticarcillin, độ dốc của đường cong diệt khuẩn chỉ thay đổi khi nồng độ tăng từ 1 đến 4 lần mic, và độ dốc của đường cong chỉ tăng nhẹ ở nồng độ cao hơn (từ 4 đến 64 lần mic). Vì vậy, nhóm kháng sinh này được gọi là kháng sinh diệt khuẩn, ít phụ thuộc vào nồng độ hoặc thời gian (chỉ liên quan đến thời gian để nồng độ Mic tăng 1-4 lần).
Ứng dụng chỉ số pk/pd trong sử dụng kháng sinh
chỉ số pk/pd
Chỉ số pk/pd của một loại kháng sinh được xác định từ nồng độ thuốc trong huyết tương (pk) và nồng độ ức chế tối thiểu (pd) của kháng sinh đối với vi khuẩn. Từ các nghiên cứu in vitro, có 3 chỉ số pk/pd liên quan đến tác dụng của kháng sinh, đó là:
t>mic: Thời gian mà nồng độ kháng sinh duy trì trên mic.
cpeak/mic: Tỷ lệ nồng độ đỉnh của kháng sinh trên mic.
auc0-24/mic: tỷ lệ “diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian” trong 24 giờ và mic (Bảng i.7).
Bảng i.7. Phân loại kháng sinh theo chỉ số pk/pd
Phân loại thuốc kháng sinh
Thay mặt nhóm
Chỉ số pk/pd liên quan đến hiệu suất
Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian, ngắn hoặc không có tác dụng sau khi dùng kháng sinh
Beta-lactam
t>Micrô
Tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ kháng sinh và tác dụng sau khi dùng kháng sinh từ trung bình đến dài hạn
Aminoglycoside, fluoroquinolones, daptomycin, metronidazole
cpeak/micrô và auc0-24/micrô
Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian với hậu quả vừa phải
Macrolide, clindamycin, glycopeptide, tetracycline
auc0-24/micrô
hình ảnh i.2. chỉ báo pk/pd
Các nhóm kháng sinh được nghiên cứu nhiều nhất về kích thước chỉ số pk/pd trong các nghiên cứu in vitro hoặc in vivo trên động vật là benzactam, fluoroquinolones và aminoglycoside.
Với thuốc kháng sinh aminoglycoside:
Dựa trên các nghiên cứu trong ống nghiệm, hoạt tính diệt khuẩn tối ưu của loại kháng sinh này xảy ra khi cpeak/mic khoảng 8-10.
Nhóm beta-lactam:
t>mic là yếu tố dự báo đáp ứng điều trị đối với nhiều loại kháng sinh nhóm beta-lactam. Đối với penicillin và cephalosporin, t>mic nên bao phủ 40-50% khoảng thời gian dùng thuốc. Đối với carbapenem, khi t>mic lần lượt là 20% và 40% thì tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn gần đạt mức tối đa.
Nhóm Fluoroquinolone: Chỉ số pk/pd liên quan đến hiệu quả của fluoroquinolone là auc0-24/mic. Chỉ số gây ra hiệu ứng kìm khuẩn trong các mô hình lây nhiễm ở động vật trên thang điểm từ 25 đến 50, tùy thuộc vào các chủng gây bệnh phổ biến. Trên lâm sàng, giá trị auc0-24/mic của kháng sinh quinolone dự đoán hiệu quả điều trị tốt thay đổi theo từng nghiên cứu và thường trên 100-125 đối với nhiễm vi khuẩn Gram âm và trên 30 đối với vi khuẩn Gram dương. Đồng thời, chỉ số cpeak/mic từ 8-10 cũng cho thấy nhóm kháng sinh này có hiệu quả điều trị tốt.
Ứng dụng chỉ số pk/pd trong thiết kế phác đồ liều điều trị
Theo khuyến cáo trên, mức liều khuyến cáo cho cả kháng sinh cũ và mới đặc biệt áp dụng cho các chủng kháng thuốc khi mức liều thông thường không hiệu quả. Để tối ưu hóa điều trị và tăng khả năng đạt được các giá trị pk/pd khuyến nghị, trong một số trường hợp, cần thay đổi phác đồ dùng thuốc kháng sinh, những thay đổi này chủ yếu áp dụng trong các trường hợp sau:
Bệnh nhân có thay đổi các thông số dược động học của kháng sinh (bệnh nhân khoa Hồi sức tích cực, bệnh nhân bỏng nặng, béo phì, đái tháo đường, bệnh nhân suy gan, suy thận, người già, trẻ sơ sinh…). Trong những trường hợp này, sự thay đổi dược động học (pk) dẫn đến sự thay đổi nồng độ thuốc trong máu. Tại thời điểm này, việc điều chỉnh liều lượng của thuốc sẽ được tính toán theo các thông số dược động học của từng bệnh nhân hoặc công thức điều chỉnh dựa trên dược động học quần thể và việc điều trị cần được theo dõi thông qua giám sát nồng độ. Thuốc vào máu (trị thuốc theo dõi) (tđm).
Bệnh nhân mắc các bệnh truyền nhiễm nặng do vi khuẩn kháng thuốc: nhiễm khuẩn huyết do Pseudomonas cyanulus, viêm phổi bệnh viện do trực khuẩn Gram âm, bệnh nhân nhiễm trùng do dụng cụ nhân tạo… là những trường hợp này
Mic ở mức cao nên mức liều thông thường không thể đạt được hiệu quả điều trị và cần phải tăng liều. Tăng liều để đạt pk/pd khuyến nghị.
Cho đến nay, việc tối ưu hóa chế độ dùng thuốc để cải thiện hiệu quả điều trị của thuốc kháng sinh và khả năng đạt được các mục tiêu pk/pd khi đối mặt với tình trạng kháng thuốc kháng sinh gia tăng là cách tiếp cận duy nhất. Kháng sinh chủ yếu tập trung ở 2 nhóm kháng sinh β-lactam và aminoglycosid.
Ứng dụng chỉ số pk/pd trong phòng chống kháng thuốc
Để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc, điều quan trọng là phải đảm bảo đủ nồng độ thuốc trong máu để đạt được cpeak/mic và auc/mic mong muốn. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các giá trị pk/pd cần thiết để ngăn chặn các chủng đột biến thường cao hơn giá trị cần thiết để điều trị hiệu quả.
Giới thiệu về auc/micrô:
Khi nghiên cứu chỉ số auc/mic của kháng sinh nhóm quinolone, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng có thể hạn chế tình trạng kháng thuốc bằng cách tăng chỉ số: chỉ số auc/mic là 100 là đủ để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc, trong khi chỉ số từ 25 -100 là đủ. được xem xét trong cửa sổ lựa chọn điện trở. Tuy nhiên, một nghiên cứu in vitro khác cho thấy auc/micrô là 52 sẽ làm tăng tính kháng của chủng, trong khi giá trị 157 sẽ không cho thấy tính kháng.
Một số nghiên cứu in vitro cũng đã chứng minh rằng vancomycin liều thấp kéo dài có liên quan đến sự phát triển đề kháng ở các chủng có auc/mic < 250 và s. Staphylococcus aureus nhóm II không có gen điều hòa agr, tuy nhiên liều 750mg hoặc 1g với tỷ lệ auc/mic là 382 hoặc 510 không cho thấy sự thay đổi tính kháng thuốc của chủng tụ cầu này. Những dữ liệu này cũng gợi ý rằng vancomycin liều thấp trong thời gian dài có thể gây đột biến.
Tuy nhiên, giá trị auc/mic để ngăn ngừa các chủng kháng thuốc không thống nhất giữa các nghiên cứu và cần có thêm các nghiên cứu lâm sàng để xác nhận giá trị này.
Giới thiệu về cpeak/micrô:
Một số nghiên cứu trong ống nghiệm đã chỉ ra rằng chỉ số cpeak/micrô
Đối với quinolone, 8 được coi là yếu tố nguy cơ phát triển vi khuẩn Gram âm kháng thuốc kháng sinh, trong khi cpeak/micrô >10 có thể ức chế quần thể đột biến kháng thuốc và ngăn chặn việc điều trị Trong giai đoạn này, chúng chết do sự phát triển của các chủng kháng thuốc.
Các nghiên cứu trong ống nghiệm với enoxacin và netilmicin cũng cho thấy rằng cpeak/mic < 8 có khả năng làm tăng số lượng đột biến kháng thuốc.
Do đó, nghiên cứu cho thấy cpeak/mic có vai trò tác động đến tình trạng kháng thuốc trong quá trình điều trị. Tuy nhiên, giá trị tối ưu của chỉ số này rất khác nhau giữa các nhóm kháng sinh và phụ thuộc vào từng cặp kháng sinh – vi khuẩn. Do đó, cần có nhiều nghiên cứu hơn để làm sáng tỏ mối quan hệ giữa các cơ chế kháng thuốc khác nhau và các thông số dược động học để tối ưu hóa việc áp dụng các mô hình dược lực học trong lĩnh vực này.
