Chỉ định điều trị:
– Ung thư đại trực tràng:
regonix/regorafenib được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (CRC) trước đó đã được hóa trị liệu bằng fluoropyrimidine, oxaliplatin và irinotecan, một liệu pháp chống GF.
– U đường tiêu hóa:
regonix/regorafenib được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa (gist) tiến triển tại chỗ, không thể cắt bỏ hoặc di căn, những người trước đây đã được điều trị bằng imatinib mesylate và sunitinib malate.
– Ung thư biểu mô tế bào gan:
regonix/regorafenib được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (hcc) đã từng được điều trị bằng sorafenib.
Liều lượng:
– Liều khuyến cáo: 160 mg uống bốn viên 40 mg mỗi ngày trong 21 ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ 28 ngày.
– Tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc hết độc tính.
regonix/regorafenib nên được uống vào cùng một thời điểm mỗi ngày. Nên nuốt cả viên với nước sau bữa ăn.
Nếu một liều regonix/regorafenib bị bỏ lỡ, thì nên uống vào cùng ngày bệnh nhân nhớ lại. Bệnh nhân không nên dùng hai liều trong cùng một ngày để bù cho liều đã quên.
Việc điều trị nên tiếp tục chừng nào còn quan sát thấy lợi ích hoặc độc tính có thể chấp nhận được.
Điều chỉnh liều lượng:
Có thể cần phải ngắt liều và/hoặc giảm liều dựa trên sự an toàn và khả năng dung nạp của từng cá nhân. Điều chỉnh liều sẽ được thực hiện theo từng bước 40 mg (một viên). Liều tối thiểu hàng ngày là 80 mg. Liều tối đa hàng ngày là 160 mg.
Điều chỉnh liều lượng và các hành động được khuyến nghị đối với các phản ứng trên da tay (HFSR/hội chứng ban đỏ cảm giác ở lòng bàn tay và bàn tay). Các hành động được khuyến nghị và điều chỉnh liều trong bối cảnh các xét nghiệm chức năng gan xấu đi liên quan đến liệu pháp regonix/regorafenib. Regorafenib được thải trừ chủ yếu qua gan.
Thông tin bổ sung về các quần thể cụ thể: Không tìm thấy sự khác biệt quan trọng về mặt lâm sàng giữa bệnh nhân suy gan nhẹ (child-pugh a) hoặc trung bình (child-pugh b) so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình.
regonix/regorafenib không được khuyến cáo ở những bệnh nhân bị suy gan nặng (child-pugh c) vì regonix/regorafenib chưa được nghiên cứu trong quần thể này.
Bệnh nhân suy thận: Trong các nghiên cứu lâm sàng, không quan sát thấy sự khác biệt có liên quan về mức độ tiếp xúc, độ an toàn hoặc hiệu quả giữa bệnh nhân suy thận nhẹ và bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Dữ liệu dược động học hạn chế cho thấy không có sự khác biệt về mức độ tiếp xúc ở bệnh nhân suy thận trung bình. Không có dữ liệu lâm sàng ở bệnh nhân suy thận nặng.
Quá liều:
Liều cao nhất trong các nghiên cứu lâm sàng về regonix/regorafenib là 220 mg mỗi ngày. Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất ở liều này là rối loạn da, khó tiêu, tiêu chảy, viêm niêm mạc, khô miệng, chán ăn, tăng huyết áp và mệt mỏi.
Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho trường hợp quá liều regonix/regorafenib. Nếu nghi ngờ dùng quá liều, nên ngừng sử dụng regonix/regorafenib ngay lập tức, tốt nhất là điều trị hỗ trợ bởi chuyên gia chăm sóc sức khỏe và bệnh nhân nên được theo dõi cho đến khi ổn định lâm sàng.
Chống chỉ định: Không có chống chỉ định nào đối với việc sử dụng regonix.
Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt:
PHẢN ỨNG PHỤ Men gan tăng cao: Xét nghiệm chức năng gan bất thường alt, ast và bilirubin thường được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng regonix. Các xét nghiệm chức năng gan bất thường nghiêm trọng (Độ 3 đến 4) và rối loạn chức năng gan với các biểu hiện lâm sàng, bao gồm cả tử vong, đã được báo cáo ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân. Các xét nghiệm chức năng gan (alt, ast và bilirubin) nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị bằng regonix và được theo dõi chặt chẽ (ít nhất hai tuần một lần) trong 2 tháng đầu điều trị. Sau đó, theo dõi ít nhất hàng tháng và định kỳ theo chỉ định lâm sàng.
regorafenib là chất ức chế uridine của glucuronosyltransferase ugt1a1. Nhẹ, gián tiếp (không liên hợp, tăng bilirubin máu) có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc hội chứng Gilbert.
Đối với những bệnh nhân quan sát thấy các xét nghiệm chức năng gan xấu đi được coi là có liên quan đến điều trị bằng regonix (tức là không có các nguyên nhân rõ ràng khác như ứ mật hoặc tiến triển của bệnh sau gan), cần tuân thủ các khuyến cáo điều chỉnh liều và theo dõi.
Bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình cần được theo dõi chặt chẽ để đảm bảo an toàn tổng thể. regonix không được khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan nặng (child-pugh c) vì regonix không được chỉ định cho đối tượng này và có thể làm tăng phơi nhiễm ở những bệnh nhân này.
Nhiễm trùng: regonix có liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ nhiễm trùng, một số trường hợp gây tử vong. Nên xem xét việc ngừng điều trị bằng regonix/regorafenib nếu tình trạng nhiễm trùng trở nên trầm trọng hơn. Xuất huyết: Regonix có liên quan đến việc tăng tỷ lệ các biến cố chảy máu, một số trường hợp gây tử vong. Công thức máu và các thông số đông máu nên được theo dõi ở những bệnh nhân có tình trạng chảy máu và ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống đông máu (ví dụ warfarin) hoặc các loại thuốc dùng đồng thời khác làm tăng nguy cơ chảy máu. Nếu xảy ra chảy máu nghiêm trọng cần can thiệp y tế khẩn cấp, nên ngừng sử dụng regonix vĩnh viễn.
Thủng và lỗ rò đường tiêu hóa: Thủng đường tiêu hóa và lỗ rò đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng regonix. Những sự kiện này cũng được coi là các biến chứng liên quan đến bệnh phổ biến ở những bệnh nhân có khối u ác tính trong ổ bụng. Khuyên ngừng sử dụng regonix ở những bệnh nhân bị thủng hoặc rò đường tiêu hóa. Sự an toàn của việc bắt đầu lại liệu pháp regonix sau khi thủng hoặc rò đường tiêu hóa vẫn chưa được biết.
Thiếu máu cục bộ cơ tim và nhồi máu cơ tim: regonix có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh thiếu máu cơ tim và nhồi máu. Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ nên được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của thiếu máu cơ tim. Ở những bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ cơ tim và/hoặc nhồi máu, nên ngừng dùng Rignib cho đến khi khỏi bệnh. Quyết định bắt đầu lại điều trị bằng regonix nên dựa trên sự cân nhắc cẩn thận về lợi ích và rủi ro tiềm ẩn đối với từng bệnh nhân. Nếu không có giải pháp nào, nên ngừng sử dụng regonix vĩnh viễn.
Tăng huyết áp động mạch: Regonix có liên quan đến việc tăng tỷ lệ mắc bệnh tăng huyết áp động mạch. Nên kiểm soát huyết áp trước khi bắt đầu điều trị bằng regonix. Huyết áp cần được theo dõi và điều trị theo tiêu chuẩn y tế. Nếu tăng huyết áp nghiêm trọng hoặc kéo dài xảy ra mặc dù đã được quản lý y tế đầy đủ, nên tạm thời gián đoạn và/hoặc giảm liều regonix theo quyết định của bác sĩ điều trị. Nên ngừng sử dụng nếu khủng hoảng tăng huyết áp xảy ra.
Biến chứng chữa lành vết thương: Không có nghiên cứu chính thức nào được tiến hành về tác dụng của regonix đối với việc chữa lành vết thương. Tuy nhiên, vì các loại thuốc có đặc tính chống tạo mạch có thể ức chế hoặc cản trở quá trình lành vết thương nên việc sử dụng tạm thời regonix được khuyến nghị vì lý do dự phòng ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật. Kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế về thời gian bắt đầu lại sau can thiệp phẫu thuật lớn. Do đó, quyết định có nên tiếp tục điều trị bằng regonix sau ca phẫu thuật lớn hay không nên dựa trên đánh giá lâm sàng về mức độ lành vết thương đầy đủ.
Độc tính cho da liễu: Phản ứng da tay (HFSR/hội chứng ban đỏ cảm giác lòng bàn tay bàn tay và bàn chân) và phát ban là những phản ứng bất lợi da liễu phổ biến nhất của regonix. Các biện pháp phòng ngừa HFSR bao gồm kiểm soát vết chai và sử dụng miếng lót giày và găng tay để tránh áp lực lên lòng bàn chân và lòng bàn tay. Quản lý HFSR có thể bao gồm việc sử dụng các loại kem keratolytic (chẳng hạn như kem urê, axit salicylic hoặc axit alpha hydroxy chỉ bôi ít lên vùng bị ảnh hưởng) và kem dưỡng ẩm (bôi một cách tự phát) để làm giảm các triệu chứng. Giảm liều và/hoặc tạm thời ngừng dùng regonix, hoặc trong trường hợp nghiêm trọng hoặc kéo dài, ngừng dùng regonix vĩnh viễn.
Các xét nghiệm chuyển hóa và sinh hóa bất thường:regonix có liên quan đến các bất thường về chất điện giải (bao gồm giảm photphat máu, hạ canxi máu, hạ natri máu, hạ natri máu và hạ kali máu) và các bất thường về chuyển hóa (bao gồm tăng thyrotropin, lipase và amylase). Các bất thường thường ở mức độ nhẹ đến trung bình, độc lập với các biểu hiện lâm sàng và thường không cần phải gián đoạn hoặc giảm liều. Các thông số sinh hóa và chuyển hóa nên được theo dõi trong quá trình điều trị bằng regonix và áp dụng liệu pháp thay thế thích hợp theo thực hành lâm sàng tiêu chuẩn nếu cần. Nếu những bất thường đáng kể kéo dài hoặc tái diễn, hãy ngừng hoặc giảm liều, hoặc ngừng vĩnh viễn regonix.
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc: Không có nghiên cứu nào được tiến hành về ảnh hưởng của regonix/regorafenib đối với khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.
Suy giảm khả năng sinh sản: Không có dữ liệu về tác động của regorafenib/regorafenib đối với khả năng sinh sản của con người. Kết quả từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy regorafenib có thể làm giảm khả năng sinh sản ở cả nam và nữ.
Tránh thai: Phụ nữ có khả năng mang thai phải được thông báo rằng regorafenib có thể gây hại cho thai nhi. Phụ nữ và nam giới trong độ tuổi sinh đẻ nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong và tối đa 8 tuần sau khi điều trị xong.
Sử dụng khi mang thai: Không có dữ liệu về việc sử dụng regorafenib ở phụ nữ mang thai. Dựa trên cơ chế hoạt động của nó, regorafenib có thể gây hại cho thai nhi khi dùng trong thời kỳ mang thai. Không nên sử dụng regonix trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết và sau khi cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích cho người mẹ và nguy cơ cho thai nhi.
Sử dụng trong thời kỳ cho con bú: Không biết liệu regorafenib hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Ở chuột, regorafenib hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua sữa. Không thể loại trừ nguy cơ cho con bú. Regorafenib có thể gây hại cho sự tăng trưởng và phát triển của em bé. Phải ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng regonix.
Tương tác
Chất ức chế/cảm ứng Cyp3a4: Dữ liệu in vitro cho thấy regorafenib được chuyển hóa bởi cytochrom cyp3a4 và uridine diphosphate glucuronosyltransferase ugt1a9.
Sử dụng ketoconazole (400 mg trong 18 ngày), một chất ức chế cyp3a4 mạnh, cùng với một liều regorafenib duy nhất (160 mg vào ngày thứ 5), dẫn đến mức phơi nhiễm trung bình của Lượng regorafenib (auc) tăng khoảng 33%, có nghĩa là Phơi nhiễm regorafenib (auc) làm giảm giá trị trung bình của các chất chuyển hóa có hoạt tính m-2 (n-oxit) và m-5 (n-oxit và n-desmethyl) Phơi nhiễm khoảng 90%. Nên tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh hoạt động của cyp3a4 (chẳng hạn như clarithromycin, nước bưởi, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, telithromycin và voriconazole) vì ảnh hưởng của chúng đối với phơi nhiễm ở trạng thái ổn định. Hiệu ứng -5) chưa được nghiên cứu.
Việc sử dụng rifampicin (600 mg trong 9 ngày), một chất cảm ứng mạnh của cyp3a4 và một liều regorafenib duy nhất (160 mg vào ngày thứ 7) dẫn đến mức phơi nhiễm trung bình (auc) của regorafenib A giảm khoảng 50%, dao động từ 3 lên 3, tăng gấp bốn lần mức phơi nhiễm trung bình với chất chuyển hóa có hoạt tính m-5, trong khi mức phơi nhiễm với chất chuyển hóa có hoạt tính m-2 không thay đổi. Các chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh khác (ví dụ phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) cũng có thể làm tăng chuyển hóa của regorafenib. Do nồng độ regorafenib trong huyết tương giảm có thể dẫn đến giảm hiệu quả, nên tránh các chất gây cảm ứng cyp3a4 mạnh hoặc chọn các sản phẩm thuốc dùng đồng thời thay thế không gây cảm ứng cyp3a4 hoặc có khả năng gây cảm ứng cyp3a4 thấp.
Các chất nền UGT1A1 và UGT1A9: Dữ liệu in vitro cho thấy regorafenib và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó m-2 ức chế các glucuronide qua trung gian các men chuyển uridine diphosphate glucuronosyl UGT1A1 và UGT1A9, trong khi m -5 chỉ ức chế các men uridine diphosphotransferase glucuronyl UGT1A1 và UGT1A9. Nồng độ ở trạng thái ổn định của UGT1A1 đạt được in vivo. Việc tạm dừng sử dụng regorafenib 5 ngày trước khi sử dụng irinotecan dẫn đến tăng khoảng 44% mức phơi nhiễm trung bình (auc) của sn-38, chất nền của ugt1a1 và chất chuyển hóa có hoạt tính của irinotecan. Mức độ phơi nhiễm irinotecan tăng trung bình khoảng 28% cũng được ghi nhận. Điều này cho thấy rằng việc sử dụng đồng thời regorafenib có thể làm tăng phơi nhiễm toàn thân với các cơ chất ugt1a1 và ugt1a9. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này là không rõ ràng.
Chất chống ung thư vú (BCRP) và chất nền P-Glycoprotein: Dữ liệu trong ống nghiệm cho thấy Regorafenib và Chất chuyển hóa có hoạt tính của nó M-2 ức chế quá trình Glucuronid hóa qua trung gian Uridine Diphosphate của UGT1A1 và UGT1A1 đạt được trong cân bằng nội môi trong cơ thể sống.
Sử dụng regorafenib với thời gian nghỉ 5 ngày trước khi sử dụng irinotecan dẫn đến tăng khoảng 44% mức phơi nhiễm trung bình (auc) của sn-38, cơ chất ugt1a1 và chất chuyển hóa có hoạt tính của irinotecan. Sự gia tăng khoảng 28% trong irinotecan auc cũng được ghi nhận. Điều này cho thấy rằng việc sử dụng đồng thời regorafenib có thể làm tăng phơi nhiễm toàn thân với các cơ chất ugt1a1 và ugt1a9.
Cơ chất đồng dạng cyp chọn lọc: Dữ liệu in vitro cho thấy regorafenib là chất ức chế cạnh tranh của các cytochrom cyp2c8, cyp2c9, cyp2b6 ở nồng độ in vivo ở trạng thái ổn định (nồng độ đỉnh trong huyết tương là 8,1 micromol). Khả năng ức chế in vitro của cyp3a4 và cyp2c19 ít rõ ràng hơn. Một nghiên cứu cơ chất thăm dò lâm sàng đã được thực hiện để đánh giá tác dụng của 160 mg regorafenib được sử dụng trong 14 ngày trên các cơ chất thăm dò cyp2c8 (rosiglitazone), cyp2c9 (s-warfarin), cyp2c19 (omeprazole) và cyp2c19 Tác dụng dược động học
Dữ liệu dược động học chỉ ra rằng regorafenib có thể được sử dụng đồng thời với các cơ chất cyp2c8, cyp2c9, cyp3a4 và cyp2c19 mà không có tương tác thuốc đáng kể về mặt lâm sàng (xem phần Cảnh báo).
Dược lực học: Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lực học: Regorafenib là một chất làm bất hoạt khối u đường uống ngăn chặn nhiều protein kinase, bao gồm cả những protein liên quan đến sự hình thành khối u (vegfr1, -2, -3, tie2), ung thư – 1, braf, braf v600e), di căn (vegfr3, pdgfr, fgfr và khả năng miễn dịch khối u (csf1r). Có thể được điều hòa bởi tác dụng chống tạo mạch và chống tăng sinh mô hình khối u tế bào chất và tế bào gan. Hơn nữa, regorafenib làm giảm phạm vi của các đại thực bào liên quan đến khối u. các chất chuyển hóa chính ở người (m-2 và m-5) cho thấy hiệu quả tương tự như regorafenib trong mô hình in vitro và In vivo.
Lưu trữ
Cho chất hút ẩm vào bình.
Thời hạn sử dụng: 3 năm, vui lòng không bảo quản trên 30°c.
Giữ chặt chai sau lần mở đầu tiên. Sản phẩm thuốc ổn định trong 7 tuần sau khi mở lọ, ngay cả khi không có chất hút ẩm. Sau đó, thuốc sẽ được loại bỏ.
